فایل کامل و عالی بررسی تاثیر نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موش های صحرایی عقیم شده

فهرست

چکیده
   
فصل اول _ مقدمه
   
۱-۱ معرفی و بیان مسئله پژوهش     
۱-۲ هورمونهای استروئیدی   
۱-۲-۱ محل ترشح هورمونهای جنسی زنانه   
۱-۳ مکانیسم عمل استروژن    
۱-۴ استروژن و سیستم عصبی   
۱-۴-۱ استروژن و نوروترانسمیترها    
۱-۴-۲ استروژن و سیستم کولینرژیک   
۱-۴-۳ استروژن و سیستم سرتونرژیک   
۱-۴-۴ استروژن و سیستم کاتیکولامینرژیک   
۱-۵ استروژن و خلق و خوی    
۱-۶ استروژن و    
۱-۷ استروژن و گر گرفتگی    
۱-۸ اثرات استروژن بر حافظه و یادگیری    
۱-۹ استروژن و محافظت عصبی و بیماری آلزایمر     
۱-۱۰ استروژن و بیماری پارکینسون    
۱-۱۱ استروژن و درد    
۱-۱۲ اپیوئیدها    
۱-۱۲-۱ گیرنده های اپیوئیدی   
۱-۱۲-۲ طبقه بندی اپیوئیدها    
۱-۱۲-۳ مکانیسم های سلولی عمل اپیوئیدها    
۱-۱۳ بی دردی    
۱-۱۴ پیامد های مصرف اپیوئیدها    
۱-۱۵ مکانیسم های نورو شیمیائی تحمل نسبت به اپیوئیدها    
۱-۱۶ نیتریک اکساید   
۱-۱۶-۱ سنتز و حذف نیتریک اکساید    
۱-۱۶-۲ مهار کننده آنزیم نیتروکساید سنتتاز   
۱-۱۷ اعمال فیزیولوژیک نیتریک اکساید    
۱-۱۸ اثرات هورمونهای گنادی بر سیستم های مرکزی تولید کننده نیتریک اکساید    
۱-۱۹ اثر تنظیمی هورمونهای استروئیدی تخمدانی بر تولید نیتریک اکساید   
    21
۱-۱۷-۱ شکل ظاهری معده    21
۱-۱۷-۲ سطوح معده     22
۱-۱۸ عروق خونی معده    23
۱-۱۸-۱ شرائین معده     23
۱-۱۸-۲ وریدهای معده    23
۱-۱۹ عصب رسانی معده     24
۱-۲۰ غدد معدی     24
۱-۲۱ فعالیت حرکتی معده     25
۱-۲۲ فعالیت الکتریکی و انقباضات معده     26
۱-۲۳ ارتباط معده و دوازدهه     27
۱-۲۴ تنظیم تخلیه معده     28
۱-۲۵ نحوه ترشح اسید معده     29
۱-۲۶ کنترل غلظت اسید معده     31
۱-۲۷ مکانسیم سلولی آگونیستهای سلول پاریتال    31
۱-۲۸ آنتاگونیستهای ترشح اسیدمعده     32
۱-۲۹ کنترل in vivo میزان ترشح اسید    33
۱-۲۹-۱ مرحله سری    33
۱-۲۹-۲ مرحله معدی     33
۱-۲۹-۳ مرحله روده ای     33
۱-۳۰ تحریک ترشح اسیدمعده     34
۱-۳۱ مهار ترشح اسید معده     34

فصل دوم _ روش کار
   
۲-۱ مواد و روشها    36
۲-۲ نحوه تجزیه و تحلیل داده هاو روش آماری    37
۲-۳ روشهای عصاره گیری     38
۲-۳-۱ روش خیساندن     39
۲-۳-۲ روش تراوش    39
۲-۳-۳ روش هضم     40
۲-۳-۴ روش جوشاندن    40
۲-۳-۵ روش سوکسیله    41
۲-۴ روش بیهوشی    42
۲-۵ روش انجام آزمایش    43
۲-۶ روش اندازه گیری اسید نمونه     44
۳-۷ ترانسدیوسر    48

فصل سوم _ نتایج
   
۳-۱ داده های مربوط به ترشح اسیدمعده    49
۳-۲ داده ها یمربوط به فعالیت حرکتی معده    62

        فصل چهارم _ بحث و نتیجه گیری
   
۴-۱ نتایج مربوط به تاثیر گیاه بومادران بر ترشح اسیدمعده     83
۴-۲ نتایج مربوط به تاثیر گیاه بومادران بر حرکات معده     85
۴-۲-۱ اثر بر فشار داخل معده     85
۴-۲-۳ اثر بر دامنه انقباضات    85
۴-۲-۳ اثر بر فرکانس انقباضات     86
پیشنهادات     88
منابع     89
   
   
چکیده :

در مطالعه حاضر نقش نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موشهای صحرائی تخمدان برداری شده مورد بررسی قرار گرفت. تعداد ۹۰ سر موش صحرائی ماده تهیه و به ۱۰ گروه تقسیم شدند. ۱- گروه کنترل(Sham) 2-  کنترل- تحمل Tol) Sham-) 3-گروه اوارکتومی (OVX)4 – گروه اوارکتومی – تحمل (Tol- OVX ) 6،۵و ۷-گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال آرژنین(۵۰،۱۰ و۲۰۰  Mg/kg) (Tol – LA) 8 و ۹- گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال نیم(۱۰ و ۵۰)         (Tol – LN). گروه های ۳ تا ۹ اوارکتومی شدند. ۸ هفته بعد از تخمدان برداری،  تحمل به مرفین در گروههای ۲ و ۴ تا ۹  از طریق تزریق داخل صفاقی ۲۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در طی ۴ روز  ایجادشد. حیوانات گروه ۶،۵ و ۷ همزمان با ایجد تولرانس ۵۰،۱۰ و ۲۰۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن ال آرژنین دریافت کردند. حیوانات گروه ۹ ، ۸ همزمان با دریافت ۲۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین، ۱۰ و ۵۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن ال نیم دریافت کردند. سنجش درد بوسیله تست صفحه داغ (Hot plate ) انجام گرفت. در روز پنجم، ابتدا از حیوانات ثبت پایه گرفته شد سپس حیوانات ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین دریافت کردند و اثرات ضد دردی هر ۱۰ دقیقه بررسی شد.
نتایج نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین نسبت به زمان پایه در گروه کنترل و اوارکتومی بالا بود اما تفاوتی در گروههای کنترل – تحمل و اورکتومی – تحمل وجود نداشت. اگرچه زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه کنترل از گروه اوارکتومی بالاتر بود. اما تفاوتی بین گروههای کنترل- تحمل و اوارکتومی – تحمل مشاهده نشد.
Repeated measure AVOVA نشان داد که زمانهای واکنش بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی –تحمل پایین تر از هر سه گروه دریافت کننده ال آرژنین بود که نشان دهنده این مطلب است که ال آرژنین تحمل به مرفین در موش های صحرایی اوارکتومی شده را کاهش می دهد. نتایج همچنین نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی- تحمل نسبت به گروههای دریافت کننده ال نیم پایین تر است. این یافته نشان می دهد که ال نیم نیز تحمل به مرفین در موشهای صحرایی تخمدان برداری شده را کاهش می دهد.
نتایج نشان می دهد که تکرار مصرف مرفین می تواند منجر به تحمل شود. اگر چه تفاوتی بین تحمل در حضور و یا عدم حضور هورمون های جنسی ماده وجود ندارد اما ال آرژنین و ال نیم تحمل به مرفین را کاهش می دهند.
کلمات کلیدی:موش صحرایی تخمدان برداری شده، نیتریک اکساید، ال آرژنین، ال نیم، تحمل. 

معرفی و بیان مسئله پژوهش

یکی از مشکلات اصلی استفاده از داروهای اوپیوئیدی از جمله مرفین ایجاد تحمل به خواص ضد دردی این داروها می باشد. با وجود انجام تحقیقات بسیار متعدد، مکانیسم دقیق تولرانس به خوبی مشخص نشده است(۳۹) و بنابراین راه حل مناسبی هم برای مقابله با این مشکل ارائه نشده است. مطالعات متعدد میانجی های عصبی مختلفی را دراین پدیده دخیل دانسته اند. به عنوان مثال Zhu            و همکارانش، Herman  و همکارانش نشان دادند که گلوتامات در این پدیده نقش مهمی دارد.
  Maller و همکاران و Sousa و همکاران نشان دادند که  که نیتریک اکساید می تواند             در درد نقش داشته باشد. یک سری مطالعات نیز نشان دادند که نیتریک اکساید در اثر ضد دردی مرفین نقش دارد(۴۵). مطالعات  دیگر نشان دادند که نیتریک اکساید در پدیده  تحمل                     به اوپیوئیدها می تواند نقش داشته باشد(۴۵). اگرچه که نتایج مطالعات متعدد ضد و نقیض         می باشد. در یک مطالعه  Adams و همکارانش نشان دادند که مهار کننده های آنزیم NOS تحمل به مرفین را کاهش می دهد(۲) در حالیکه در مطالعه دیگری  Patakiو همکارا نش نشان دادند که افزایش تولید نیتریک اکساید تحمل به مرفین را کاهش می دهد(۶۶). تداخل عمل مرفین با نیتریک اکساید در بسیاری از اعمال فیزیولوژیک دیگر نیز نشان داده شده است(۴۰).
 مطالعات متعدد به نقش هورمونهای جنسی در سیستم عصبی مرکزی پرداخته اند. در این میان بعضی مطالعات وجود دارند که به بررسی نقش هورمونهای جنسی در اثرات ضد دردی مرفین و  تحمل              به اثرات ضد دردی مرفین پرداخته اند(۳۵).  Powellو همکاران نشان دادند که پاسخ به اثرات ضد دردی مرفین در جنس  مذکر از جنس مونث بیشتر است(۳۲)Holtman . و همکاران نشان دادند که تحمل به مرفین بین دو جنس تفاوت وجود دارد(۳۵). آنها نشان دادند که  تحمل به مرفین              در جنس مونث  از جنس مذکر بیشتر است(۳۵) در صورتیکه craft و همکاران عکس این                   نتیجه را ارائه دادند(۱۳).
مطالعات متعدد تداخل عمل نیتریک اکساید با هورمونهای جنسی (۶۴) و بخصوص در سیستم عصبی مرکزی را نشان داده اند(۶).
همینطور مشخص شده است که هورمونهای جنسی بیان نیتریک اکساید سنتاز و در نتیجه تولید نیتریک اکساید را تحت تاثیر  قرار می دهند(۵۹). همچنین Du و همکاران نشان دادند                     که تستوسترون بیان نیتریک اکساید سنتاز نورونی(nNOS) را افزایش می دهد (۱۷). از طرف دیگر بیان شده است که هورمونهای جنسی بسیاری از اعمال تولید مثلی را با واسطه نیتریک اکساید انجام دهند(۶۴). به طور خلاصه شواهدی که در بالا آورده شده  نشان می دهند که ۱-مکانیسم دقیق تحمل به مرفین مشخص نیست و میانجی های متعددی می توانند در آن دخیل باشند .۲- هورمون های جنسی در تحمل به مرفین نقش دارند .۳- نیتریک اکساید هم در تحمل به مرفین نقش دارد                   4 – تداخل عمل نیتریک اکساید  و هورمون های جنسی در سیستم عصبی مرکزی نشان داده شده است . لذا در این مطالعه بررسی خواهد شد که اولا آیا تحمل به مرفین در حضور هورمونهای جنسی زنانه ( وجود تخمدانها) و عدم حضور هورمونهای جنسی متفاوت است؟ ثانیا آیا نیتریک اکساید که در بسیاری از اعمال سیستم عصبی نقش دارد و از طرفی با هورمونهای جنسی تداخل اثر دارد در این تفاوت تحمل به مرفین نقش دارد؟ لذا  دراین مطالعه بررسی خواهد شد که آیا نیتریک  اکساید             به عنوان یک میانجی عصبی در تحمل به مرفین  در موشهای صحرایی تخمدان بر داری شده نقش دارد یا خیر؟

هورمونهای استروئیدی
استروژن و پروژستین ها از استروئیدهای تخمدانی مهم در جنس ماده بشمار می‌روند که طی روندهای متابولیک از کلسترول و تا مقداری از استیل کوانزیم A سنتز می‌شوند. فقط سه استروژن      به مقادیر قابل ملاحظه ای در پلاسمای زن و جود دارند که عبارتند از: بتا-استرادیول ، استرون واستریول. این هورمونها در تعداد گروه OH و محل قرار گیری آنها                                              با یکدیگر تفاوت دارند(۳۱). استریول یک استروژن ضعیف بوده و یک فراورده اکسیداتیو است که از استرادیول و استرون مشتق می شود و عمل تبدیل  به طور عمده در کبد  به انجام می رسد(۳۱). مهمترین استروژن بتا-استرادیول است ولی در بارداری میزان استریول بالا می باشد و با سلامت جنین و جفت مادر ارتباط دارد.
 استروژنها ۱۸ کربنه هستند واز بنزنی شدن حلقه A آندروژن ها پدید می آیند. بنابر این به نام فنیل استروئید ها شناخته می شوند(۳۱).
پروژسترون مهمترین پروژستینها می باشد. اما باید دانست که مقدار کمی از یک پروژستین دیگر موسوم به ۱۷-آلفا – هیدروکسی پروژسترون نیز همراه با پروژسترون ترشح می شود و عملا دارای همان اثرات است. پروژسترون ۲۱ اتم کربن دارد  و استروئیدی است که از پرگننولون تشکیل                 می شود و محل ترشح آن جسم زرد می باشد. استروژن برای رشد مخاط رحم و ذخیره گلیکوژن ضروری است و مانع دفع تخمک می شود. استروژن و پروژسترون  هر دو به طور عمده به صورت چسبیده به آلبومین پلاسما  و گلوبولین های اختصاصی گیرنده استروژن ها و نیز گلوبولینهای اختصاصی گیرنده پروژسترون در خون حمل  می شوند. اتصالات بین این هورمون ها و پروتئین های پلاسما آنقدرسست است که این هورمون ها به سرعت در ظرف حدود  سی دقیقه به داخل بافت ها آزاد می شوند(۳۱). 
کبد استروژن ها را مزدوج کرده و گلوکورونید ها و سولفات ها را تشکیل می دهد و حدود یک پنجم این فراورده های مزدوج شده از راه صفرا و قسمت اعظم باقی مانده آنها از راه ادرار دفع می گردد. کبد همچنین استروژن های قوی یعنی استرادیول و استرون را به استروژن تقریبا به طور کامل بی اثر یعنی استریول تبدیل می کند.  بنابراین کاهش عمل کبد عملا فعالیت استروژن ها را در بدن افزایش داده و گاهی موجب هیپراسترونیسم می شود. 
از نخستین قاعدگی تا یائسگی استروژن اصلی ۱۷ –بتا استرادیول است. استرادیول                       از تستوسترون و استرون از آندرا استندیوم تولید می شود. استرون ضعیف تر از استرادیول است(۳۱). استروژنها هم در زنان و هم در مردان وجود دارند ولی در زنانی که در سن تولید مثل هستند به میزان معنی داری بالا می رود. این هورمونها رشد صفات ثانویه جنسی را در زنان پیش می برند و باعث افزایش ضخامت آندومتریوم رحم و تنظیم سیکل قاعدگی می شوند. بنظر می رسد استروژن در مردان بعضی از عملکرد های سیستم تولید مثل را تنظیم می کند و در بلوغ اسپرم نقش مهمی دارد و ممکن است که برای تحریک جنسی نیز ضروری باشد(۳۵).

پیشنهادات:
۱-    مقایسه میزان تولرانس به مرفین در موشهای سالم و سالم تحت درمان با ال آرژنین.
۲-    مقایسه میزان تولرانس به مرفین در موشهای سالم و سالم تحت درمان با  ال نیم.
۳-    بررسی اثر تزریق همزمان ال آرژنین و استرادیول بر تحمل به مرفین در موشهای اوارکتومی شده.

منابع :

۱.    Acheson, A. Waraczynski,M.,Perkins,M.; lesions and inactivation implicate dorsolateral hindbrain I MFB self administration.Physiol.Behave (2000) 71(1-2) :159-171.   
                                         
۲.    Adams, M.L. Kalicki J.M, Meyer. E.R and Cicero T.J; Inhibition of the morphine withdrawal syndrome by nitric oxide inhibitor. N-nitro- -arginine methyl ester. (1993) 52(22):245-249.

۳.    Amandusson, A, Hermanson ,O. Blomqvist A; Colocalization of oestrogen receptor immunoreactivity and preproenkephalin mRNA expression to neurons in the superficial laminae of the spinal and medullary dorsal horn of rats. Eur J Neurosci (1996) 8(11):2440–2445.

۴.    Archer JS, Love-Geffen TE, Herbst-Damm KL, Swinney DA, Chang JR. Effect of estradiol versus estradiol and testosterone on brain-activation patterns in postmenopausal women. Menopause. (2006 )13(3):528-37.

۵.    Bach, y. Rita, P. Neurotransmission in the brain by diffusion through the extracellular fluid.  Neruro.Report. (1993) 4: 343-350.

۶.    Barclay,S. R, Hading,C. Differential modulation of monomania levels and turn over ates by estrogen and/or androgen in hypothalamic and vocal control nuclei of male zebra fiches, Brain Res. (1990) 523(2): 251-262.

۷.    Beatty, W.W and. Fessler, R.G, Gonadectomy and sensitivity to electric shock in the rat. Physiol Behav  (1977) 19(1):  1–6.

۸.    Banerjee P, Chatterjee TK, Ghosh JJ. Ovarian steroids and modulation of morphine-induced analgesia and catalepsy in female rats Eur J Pharmacol. 1983;96(3-4):291-4.

۹.    Bruce ,S. McEwen  and  Stephen ,E. Alves , Estrogen Actions in the Central Nervous System, Endocrine Reviews (1999) 20 (3): 279-307.

۱۰.     Buhimschi ,I A. Yallampalli ,C. et al: Distinic regulation of nitric oxide and cyclic guanosine phosphat production by steroid hormones in the rat uterus. Mol Hum Repord .( 2000) ; (5) : 404-14.

۱۱.     Cammack, J. Ghasemzade ,B. and Adams R.N. the pharmacological profile of glutamate-evoked ascorbic efflux measured by in vivo electrochemistry. Brain Res. (1991) 565:17-22.

۱۲.    Giamberardino MA, Affaitati G, Valente R, Iezzi S, Vecchiet L. Changes in visceral pain reactivity as a function of estrous cycle in female rats with artificial ureteral calculosis. Brain Res  (1997): 234–238.

۱۳.     Cicero, T.J.B.  Nock and E.R. Meyer, Gender-related differences in the antinociceptive properties of morphine. 279 (1996) 774(1-2): 767–773.

۱۴.     Cicinelli ,E. et al: Effect of short-term transdermal estradiol administration on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Fertile Stril .(1998) 69(1):58-61.

۱۵.     Cooper, E.J. Ston, A.  File, S.  Effects of naturally occurring neurosteroid on GABA IPSP during development in rat hippocampal or cerebellar slices .J Physiol. 1995; 2:437-49.

۱۶.     Coustodia, LN. Novill ,OA .Callardia , P. Effect of gonadal steroids on progesterone receptor and estrogen receptor and vitellogenin expression in mal tuitles. J Exp Zool. (2004) 301(1):15-55.

۱۷.    Dambisya, Y.M. Lee,T.L . Role of nitric oxide in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice. Br. J. Pharmacol. 117. (1996): 914–918.

۱۸.    Darable, BC.  Pendarics, C.  Krust, A. et al: Estradiol alters nitric oxide production in the mouse aorta through the alpha-, but not beta-, estrogen receptor. Circ Res. (2002) 90(4): 413-19.

۱۹.    Davoodi ,f. Javan, M. Ahmadiani,A.The Effect of Morphine Tolerance Development and the Possible Role of Nitric Oxide in this Process.(2005) 4(3): 167-173.

۲۰.    Erin SC, Ulibarri CM, Craft RM. Gonadal steroid hormone modulation of nociception, morphine antinociception and reproductive indices in male and female rats. Pain( 2006) 103(3): 285-302.

۲۱.    Fillingim ,R. B.  and Ness T. J. Sex-related hormonal influence s on pain and analgesic responses (2000) 6 (5): 485-501.

۲۲.    Freedman, RR, Woodward, S. Sabharwal, SC.  Alpha2-Adrenergic mechanism in menopausal hot flushes. Obstet Gynecol.(1990) ;76:573-8.
۲۳.    Forman, L.J. Tingle V, Estilow S and. Cater, J. The response to analgesia testing is affected by gonadal steroids in the rat. (1989) 45(5): 447–454.

۲۴.    Fundytus, M.E. Coderre,T.J.  Effect of activity at metabotropic as well as ionotropic(NMDA), glomate recepyor on morphine dependence. Br.J.Pharmacol. (1994) 113(4): 1215-1220.

۲۵.    Gardiner,T.W. Armstrong-James,M. Caan, A.W. Wightman, Rebrc R.M. odulation, G.V. Modulation of neostriatal activity by iontophoresis of ascorbic acid. Brain Res. (1985):181-185.

۲۶.    Gibbs RB, Aggarwal P  Estrogen and basal forebrain cholinergic neurons: implications for brain aging and Alzheimer’s disease-related cognitive decline. Horm Behav (1998).34:98–111.

۲۷.    Gonzales, GF. Carillo, C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels. Maturitas. (1993);17:23-9.
۲۸.    Greene ,RA. et al. Comparison between regional cerebral blood flow in hypoestrogenic women and patients with Alzheimer”s disease — a descriptive study. Neurobiol Aging (1998) 10(4): S180.

۲۹.    Greene ,RA. Measurement of estrogen”s effects on the brain using modern imaging techniques. Menopausal Med. (1999); 7(4):9-12.
۳۰.    Guyton A, C. Hall, J E.; Medical Physiology (2000): 1517-1520.

۳۱.    Hammond ,CB. Therapeutic Options for Menopausal Health: Combating Age and Disease. Durham, NC: Duke University School of Medicine and Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals. Continuing Education Monograph,( 2000): 1-40.

۳۲.    Harlan RE  Regulation of neuropeptide gene expression by steroid hormones. Mol Neurobiol .(1988) ; 2:183–200.

۳۳.    Haynes ,MP. Sinha ,D. Russell ,KS.  Memberane estrogen receptor engagement activates end thelial nitricoxide via the PI3-Kinase-Akt pathway in human endothelial cells. Circ Research. (2000); 87(8):677-82.

۳۴.    Herman ,BH. vocci ,F. Bridge, P. The effect of NMDA reseptor antagonists and nitric oxid synthase inhibitors on opioid tolerance and withdrawal. Medication development issues for opiate addiction. Neuropsychophrmacology.(1995); 13(4):269-93.

۳۵.    Herz, A. Opioid reward Mechanisms a key role in drug abuse. Cana.J.Pharmacology  (1998),76(3) 252-258.

۳۶.    Hess, RA. Bunick, D. Lee ,KH. Bahr, J. Taylor, JA. Korach KS, Lubahn DB. “A role for oestrogens in the male reproductive system”. Nature (1997); 390(6659) : 509–12.

۳۷.    Hosseini .M,Sharifi .M, Alaei .H, Shaefei .M.N, Nemati Karimooy .H. Effect of  angiotensin II and caotopril on rewarding propreties of morphine. (2007) 45(9):770-777
۳۸.    Holtman, JR.  Sloan, JW.  Wala, EP. Morphine tolerance in male and female rats. Pharmacol Biochem Behav. (2004) 77(3):  517-23.

۴۰. Homayon H, Khavandgar S , Nnamiranian Kh , Dehpor  A. R. The effect of cyclosporine  A on morphine tolerance and dependence: involvement of L- arginine/ nitric oxide pathway (2002) 507(1-3): 67-75.

۴۱.Islam, A.K. Islam, M.L. Cooper and R.J. Bodnar, Interactions among aging, gender, and gonadectomy effects upon morphine antinociception in rats. Physiol Behav 54: (1993).
 
۴۲.Kelly, MJ. Lagrange, AH. Wagner, EJ. Rønnekleiv, OK. Rapid effects of estrogen to modulate G protein-coupled receptors via activation of protein kinase A and protein kinase C pathways. Steroids. (1999);64(1-2):64-75.

۴۳.Kest, B. Wilson ,SG. Mogil ,JS. Sex differences in supraspinal morphine analgesia are dependent on genotype. J Pharmacol Exp Ther. (1999); 289(3) :1370 –1375

۴۴.Kiefel, J.M. and Bodnar R.J.  Roles of gender and gonadectomy in pilocarpine and clonidine analgesia in rats. Pharmacol Biochem Behav  (1992);  41(1): 153 -8.

۴۵.Kimes, A.S. Vaupel, D.B.  and London ,E.D.  Attenuation of some signs of opioid withdrawal by inhibitors of nitric oxide synthase. Psychopharmacology (Berl). (1993);112(4):521-4.
 
۴۶.Klaiber, EL. Broverman, DM.  Vogel ,W.  Peterson ,LG. Snyder MB.  Relationships of serum estradiol levels, menopausal duration, and mood during hormonal replacement therapy. Psychoneuroendocrinology(1997) 22(7): 549-58.
۴۷. Kepler, K.L.. Kest ,B, Kiefel. J.M.,. Cooper M.L and Bodnar R.J. Roles of gender, gonadectomy and estrous phase in the analgesic effects of intracerebroventricular morphine in rats. Pharmacol Biochem Behav  (1989) 34(1): 119–12
 
۴۸.Koppenol, W.H.   and Traynham, J.G.  Say NO to nitric oxide: nomenclature for nitrogen- and oxygen-containing compounds.. Methods Enzymol. (1996); 268: 3-7.

۴۹.Kuipe, GGJM. Shughrue ,PJ.  Merchenthaler, I, Gustafsson J-A  The estrogen receptor ß subtype: a novel mediator of estrogen action in neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol (1998) 19:253–286.
۵۰.Martinez-Gomez., M.Y. Cruz, M. Salas, R. Hudson and P. Pacheco, Assessing pain 0threshold in the rat: changes with estrus and time of day. Physiol Behav  (1994) 55(4): 651–657.

۵۱.Mc Ewen, B. S.(1991). Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends Pharmacol Sci(1991) ; 12(4): 141-147.

۵۲.Mc Dermott, JL.  Liu , B. Dluzen, DE. Sex differences and effects of estrogen on dopamine and DOPAC release from the striatum of male and female CD-1 mice. Exp Neurol.(1994) 125(2) :306-11.
۵۳.McMinn , RMH. Hutchings, RT. eds. Color Atlas of Human Anatomy. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, Inc.(1990).25.
۵۴.Mefford, L.N.,Oke,A.F. and Adams, R.N. Regional distribution of ascorbate in human brain. Brain Res( 1981); 212(1): 223-226.

۵۵. Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive processing in thespinal cord, Pain.  (1993) 52(2):, 127–136.

۵۶.Meller ST, Cummings CP, Traub RJ, Gebhart GF.The role of nitric oxide in the development and maintenance of the hyperalgesia produced by intraplantar injection of carrageenan in the rat.Neuroscience. 1994 60(2):367-74.
 
۵۷. Meller ST, Pechman PS, Gebhart GF, Maves TJ. Nitric oxide mediates the thermal hyperalgesia produced in a model of neuropathic pain in the rat. Neuroscience. 1992 Sep;50(1):7-10.

۵۸.Miaskowski.C and J.D. Levine, Does opioid analgesia show a gender preference for females?. Pain Forum (1999) 8: 34–44.
۵۹.Minami, T. Oomura, Y. Nabekura ,J. Fukuda, A; 17ß-Estradiol depolarization of hypothalamic neurons is mediated by cyclic AMP. Brain Res (1990);519:301–307.
۶۰.Mogil, JS.  Sternberg ,WF. Kest, B.  Marek, P.  Liebeskind ,JC.  Sex differences in the antagonism of swim stres-induced analgesia: effects of gonadectomy and estrogen replacement. Pain (1993); 53:17–25.
۶۱.Moore,N.A. Blackman,A.  Awere,S. and Leander,J.D. NMDA resptor antagonists inhibit catalepsy inhibit catalepsy induced by either dopamine D1 or D2 reseptor antagonists. Eur .J.Pharmacol. (1993) 237(1):1-7.

۶۲.Ogando, D.  Farina, M. et al: Steroid hormones augment nitric oxide synthase activity and experssion in rat uterus, Repord Fertil Dev.( 2003); 15(5): 269-74.

۶۳.Okutomi, T. Nometo, K; Nitric oxide metabolite in pregnant women before and after delivery Acta Obstet Gynecol Scand.  (1997) ; 79(3):222-6 .

۶۴.Packard, M. G. Kohlmaier ,J. R. Alexander, G. M. Post-training intrahippocampal  estriol injections enhance spatial memory in male rats; Interaction with cholinergic systems, Behav Neurosci. (1996); 79(3) : 626-632.
۶۵.Panzica , G.C. Viglietti-Panzica, M. Sica, S. Gotti, M. Martini, H. Pinos, B. Carrillo and P. Collado: Effects of gonadal hormones on central nitric oxide producing systems .(2005) ;138(3): 987-995
۶۶. Panzica GC, Melcangi RC. The endocrine nervous system: source and target for neuroactive steroids Brain Res Rev.( 2008) 57(2):271-6 .

۶۷.Pataki Iand Telegdy, G. 1998, Further evidence that nitric oxid modifies acute and chronic morphine actions in mice. Eur.J.pharmaco. (1998); 357(2-3) :157-62.

۶۸. Perry DC. Barrel rotation in rats induced by intracerebroventricular bradykinin antagonists. Pharmacol Biochem Behav.(1987);28(1):15-20.

۶۹.Perry,D.C. Ggrimes,L.M. Administration of kainic acid and colchicine alters mu and lambda opiate binding in rat hippocampus. Brain Res. (1989) 477(1-2):100-8.

۷۰.Pert, C.B., SYNDER, S.H.; opiates-reseptor demonstration in nervous tissue.Scince .(1973),1011-1013.

۷۱.Pert,C.B.; Autoradiographic localization of the opiate receptor in rat brain.Life sci.16 (1975); 179(77): 849-852.

۷۲.Pettit, H. Destruction of dopamine in the nucleus accumbense selectively attenuates cocaine but not heroin self-administartion in rats. Psychopharmacology  (1984); 84:167-173.

۷۳.Rahimian, R. Laher ,I. Dube, G. Van Breemen C. Esterogen and selective esterogen receptor modulator LY 117018 enhance release of nitric oxide in rat aorta. Pharmacol EXP. (1997) 283(1): 116-22.
۷۴.Rehavi ,M. Sepcuti ,H. Weizman ,A. Upregulation of imipramine binding and serotonin reuptake by estradiol in female rat brain. Brain Res.( 1987);410:135-9.

۷۵.Ruifen ,B. Boroutman ,G. The thyrosinkinase and mitogen activated proteinkinase pathways mediate multiple effects of estrogen in hippocampus. Proc Natl Acad Sci.( 2000); 97:3602-7.

۷۶.Sapolsky, R .Stress,The Aging Brain and the Mechanisms of Neuron Death. Cambridge MIT Press, Cambridge MA.( 1992 ). 
۷۷.Saunders-Pullman ,R. Gordon-Elliot ,J. Parides, M,. et al. The effect of estrogen replacement therapy on early Parkinson”s disease. Neurology.( 1999); 52(7): 1417-21.
۷۸.Sdambisya,Y.M . Lee, T.L Role of nitric oxide in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice. Br. J. Pharmacol. (1996); 117: 914–918.
۷۹.Sherwin ,BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology. (1988); 13(4): 45-57.
۸۰.Sherwin ,BB. Tulandi, T. “Add-back” estrogen reverses cognitive deficits induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist in women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab.  (1996); 82(2): 2545–2549
۸۱.Shughrue, PJ. Lane , MV. Merchenthaler I. Comparative distribution of estrogen receptor- and -ß mRNA in the rat central nervous system. J Comp Neurol (1997); 388(4):507–525 .
۸۲.Singh, M. Meyer, EM. Millard, WJ. Simpkins ,JW; 1994 Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats. Brain Res (1994) ; 644:305–312.
۸۳.Tang ,MX. Jacobs, D. Stern, Y. et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer”s disease. Lancet. 1996;348(9025):429-32.
۸۴.Terner ,JM. Barrett, AC. Grossell, E. Picker, MJ. Influence of gonadectomy on the antinociceptive effects of opioids in male and female rats. Psycho-pharmacology. (2002); 163(2):183 –193.

۸۵. Tanda G, Di Chiara G.  A dopamine-mu1 opioid link in the rat ventral tegmentum shared by palatable food (Fonzies) and non-psychostimulant drugs of abuse. Eur J Neurosci. (1998) 10(3):1179-87.

۸۶.Thind, KK.Goldsmith, PC. Expression of estrogen and progesterone receptors in glutamate and GABA neurons of the pubertal female monkey hypothalamus. Neuroendocrinology (1997); 65:314–32.
۸۷.Wagner,,J.J. et al.: Endogennous dynorphins inhibit excitatory neurotransmission and block LTP induction in the hippocampus. Nature (1993); 363:451-454.

۸۸.Warembourg ,M, Leroy ,D. Peytevin, J. Martinet, L. 1998 Estrogen receptor and progesterone receptor-immunoreactive cells are not co-localized with gonadotropin-releasing hormone in the brain of the female mink (Mustela vison). Cell Tissue Res (1998) ; 291:33–41.
۸۹.Watts AG, Stanely HF.  Indoleamines in the hypothalamus and area of the midbrain raphe nuclei of male and female rats throughout postnatal development. Neuroendocrinology.(1984);  38:461–466.
 90.Weiner ,WJ. et al. Menopause and estrogen replacement therapy in Parkinson”s disease . Neurology. (1996) 46:376.
۹۱.Winer ,CP. Tampson, LP; Nitric oxide and pregnancy, Seminars in Perinatology .(1997); 21:207-80.

۹۲.Wong,C.S. Cherng,C. H, Luk,H.N. Effects of NMDA reseptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats:binding at mu-opioid reseptor. Eur.J.Pharmacol. (1996); 297(1-2):27-33.
۹۳.Xu H, Gouras, GK. Greenfield ,JP. et al. Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer beta-amyloid peptides. Nat Med. (1998); 4(4): 447-51.
 94.Zhu Y-S, Cai L-Q, You X, Duan Y, Imperato-McGinley J, Chin W, Pfaff DW. Molecular analysis of estrogen induction of preproenkephalin gene expression and its modulation by thyroid hormones.Brain Res Mol Brain Res. (2001) ;91(1-2):23-33.

۹۵.Zimmermann, M .and T. Herdegen, Plasticity of the nervous system at the systemic, cellular, and molecular levels: a mechanism of chronic pain and hyperalgesia. In: G. Carli and M. Zimmermann, Editors, Towards the neurobiology of chronic pain, Elsevier, Amsterdam (1996), 233–259.

۹۶. مقیمی. ف ، بررسی اثر پیشساز و مهارکننده‌های نیتریک اکساید سنتاز بر درد، و بیدردی حاصل از مورفین در تست فرمالین در موش سوری. پایان نامه کارشناسی ارشد(۱۳۷۹).

۹۷. صوفی آبادی ،م .گل، ع. عباس نژاد ،م. پرویزی،م. اثر تنظیمی هورمون های استروئیدی تخمدانی بر تولید نیتریک اکساید در مو شهای صحرایی.مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان.(۱۳۸۲). شماره ۳و ۴: ۱۲۹-۱۲۴.